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¿Por qué elegir vacunas reproductivas inactivadas (con antígeno fijado)?


 

En los 40 últimos años, hemos presenciado los «hechos» en los que se ha sustentado un acalorado debate sobre qué tipo de vacuna, la vacuna viva modificada (modified live vaccine, MLV) o con virus inactivados (muertos), es más eficaz y segura. En la década de los setenta y los ochenta, cuando se introdujeron las MLV por primera vez, existían problemas con su seguridad, así que las vacunas inactivadas se consideraban como vacunas más seguras pero menos eficaces. En la década de los noventa y los 2000, las vacunas MLV eran más seguras y su eficacia era superior a la de las vacunas inactivadas más antiguas.


A partir de finales de la década de los noventa, se llevaron a cabo mejoras en la eficacia de las vacunas inactivadas. Esta mejora se vio impulsada por dos factores: antígenos de mejor calidad y adyuvantes mejorados. La capacidad de cultivar virus en células dentro de bioreactores y métodos de inactivación más suaves han producido niveles más altos de «antígenos mejorados» y respuestas inmunitarias mejoradas. Se han desarrollado y utilizado adyuvantes nuevos y mejorados en las vacunas veterinarias. Estos adyuvantes son mezclas de moléculas añadidas a las vacunas que mejoran la inmunidad y hacen que el sistema inmunitario trabaje de forma más eficaz para proporcionar una inmunidad más prolongada (duración de la protección). El descubrimiento y el desarrollo de mejores adyuvantes se ha apoyado fundamentalmente en el trabajo de los investigadores durante el desarrollo de vacunas para el SIDA-VIH. Aunque a día de hoy, no hay ninguna vacuna autorizada contra el SIDA-VIH en humanos, el trabajo sobre adyuvantes para este tipo de vacuna ha mejorado de forma muy significativa las vacunas para animales (Wilson-Welder 2009).

 

Vacunas vivas modificadas - El Bueno, el Feo y el Malo


Las vacunas vivas modificadas (modified live vaccines, MLV) se han utilizado debido a su más amplia y más rápida respuesta inmunitaria, a una mayor duración de la inmunidad, a la necesidad de menos dosis por animal y a su menor coste. Estas vacunas se administran por vía intramuscular, intranasal o subcutánea (Chase 2016). Uno de los principales motivos por el que las MLV suponen menos costes es porque hacen que el animal sea una «máquina de producción» de vacuna que genera una «masa antigénica» (Figura 1).

La «masa antigénica» es esencial, ya que debe haber una cantidad mínima de antígeno para activar el sistema inmunitario. Cuando el virus de la MLV se replica, imita una «infección natural leve». Hay tres problemas fundamentales con las vacunas MLV: 1) disfunción y enfermedad inmunitaria, 2) mutaciones y 3) agentes «adventicios». Dado que la replicación del virus de la MLV «imita una infección real», los efectos negativos sobre el sistema inmunitario que se derivan de las infecciones víricas que también pueden tener lugar en momentos de estrés elevado pueden amplificarse por la aplicación de vacunas MLV. Esto incluye una sobreactivación de la respuesta inflamatoria y/o una enfermedad de supresión inmunitaria y un aumento de la mortalidad (Rogers 2016). Estos resultados de las MLV se amplifican en gran medida si los animales se encuentran en condiciones de estrés (Figura 2a). El estrés puede activar la disfunción inmunitaria mediante la inducción de la respuesta inmunitaria y de la inmunosupresión (Arthington 2013; Lippolis 2016). Este es el motivo por el que siempre es mejor vacunar a los animales durante momentos de bajo estrés (Figura 2b) para inducir una buena respuesta inmunitaria. Evitar la vacunación en momentos de estrés como el destete, el parto y el transporte tendrá como resultado una mejor respuesta a la vacuna y una mejor salud. En momentos de estrés bajo, hay poca disfunción inmunitaria por lo que el efecto de la vacuna MLV será inducir la inmunidad y no reagudizar la enfermedad. Un problema adicional con la «infección natural» es que los virus que se replican atacarán sistemas corporales susceptibles, particularmente el sistema reproductivo. Esto es verdad especialmente en el caso de los virus de la rinotraqueítis bovina infecciosa [IBR; herpesvirus bovino-1 (BHV-1)] y la diarrea vírica bovina (BVDV) que afectan a estructuras reproductivas de los ovarios, como los folículos ováricos y el cuerpo lúteo (CL) (Grooms 1998: Perry 2013). Esto es fundamental en novillas o vacas no tratadas o vacunadas de forma deficiente. Estas vacunas administradas en un momento poco adecuado a hembras mal vacunadas pueden provocar pérdidas reproductivas que pueden oscilar entre una mala tasa de embarazos y abortos (Perry 2013; Chase 2017). En el laboratorio de diagnóstico de la SDSU, en EE. UU., llevamos desde 2009 secuenciado virus de IBR asociados a abortos y todos los virus que hemos aislado parecen ser virus procedentes de vacunas. Otros estudios han demostrado una reducción del 6-8 % en la concepción de primer servicio en ganado bovino vacunado con MLV cuando se revacuna con una vacuna MLV en comparación con una vacuna inactivada antes de la reproducción (Perry 2016).


Otro problema especialmente preocupante de las vacunas BHV-1 es su capacidad de establecer latencia. Estos virus establecen latencia en el sistema inmunitario y nervioso (Raaperi 2014). Los animales afectados de forma latente siempre deben ser considerados como una posible fuente de infección (Bitsch, 1973), aunque la vacunación puede reducir considerablemente la cantidad de virus excretado después de la reactivación (Bosch 1997; Kerkhofs 2003). Los virus reactivados de forma latente se han asociado a abortos (Chase 2017). En Europa hay una vacuna disponible con doble deleción gE-/tk- MLV BHV-1 que no es abortifaciente y que no presenta latencia (Raaperi 2014).


Otra de las principales preocupaciones con los virus de las MLV es que las mutaciones se producen cuando el virus de la MLV se replica. Por ejemplo, sabemos que cada vez que el BVDV se replica, al menos se produce una mutación. La mayor parte de estas mutaciones no tienen ningún efecto sobre la capacidad de crecimiento del virus o sobre la forma en la que el animal responde ante él, pero siempre existe el riesgo de que surjan nuevas cepas (Ridpath 2015). Finalmente, en estos tiempos de aparición de nuevos virus, la MLV también puede verse contaminada por «agentes adventicios» (Palomares 2016; Pastoret 2010; Veerasami 2014). Habitualmente se trata de virus que contaminaron algunas de las células o de los medios usados para crear la vacuna. Se trata de casos raros con las nuevas y avanzadas pruebas de las que disponemos para las vacunas, pero aún así sucede. En particular, las cepas de campo de BVDV han sido un «agente adventicio» frecuente (Palomares 2016). 


Vacunas con antígenos fijados - un método seguro y eficaz 


El antígeno fijado (vacunas inactivadas y/o vacunas inyectadas sensibles a la temperatura) contiene bacterias, toxinas y/o virus vivos sensibles a la temperatura química o físicamente inactivados. Estas vacunas tienen que contener suficiente sistema inmunitario (Figura 3). Una de las quejas más frecuentes sobre el uso de vacunas inactivadas es que se necesitan dos dosis, pero la llegada de una mejor preparación del antígeno y el uso de adyuvantes ha dado lugar a respuestas inmunitarias adaptativas significativas después de una dosis (Platt 2008; Sandbulte 2003; Stevens 2009). Aunque no exista peligro de replicación del virus de la vacuna de ninguna vacuna con antígeno fijado, solo las vacunas inactivadas no contienen agentes adventicios vivos. Los adyuvantes mejorados han aumentado el alcance y la duración de la inmunidad de las vacunas inactivadas. Las vacunas inactivadas generan respuestas (Platt 2008; Sandbulte 2003; Stevens 2009) y protección (Bosch 1997; Kerhofs 2003; Herbert 2007) mediadas por células. Cabe destacar que existe una gran cantidad de pruebas que indican que las vacunas inactivadas pueden potenciar eficazmente las vacunas MLV (Grooms 2000; Royan 2009; Walz 2015; Walz 2017). En vista del desafío clínico, la reducción de los signos clínicos de BHV-1 son similares para las vacunas MLV e inactivadas, pero 
el nivel de BHV-1 se reduce en varios registros con las vacunas inactivadas, de modo que se reduce la propagación del virus infeccioso (Kerhofs 2003). Las vacunas inactivadas también aumentan los títulos de anticuerpos a niveles mucho más altos, lo que resulta importante para los niveles de anticuerpos del calosotro (McLean 2016; Royan 2009; Walz 2015; Walz 2017).


Las vacunas con antígeno fijado, al contrario que las MLV, no suponen una amenaza en cuanto a causar efectos en la reproducción y mejoran 
las tasas de concepción después de la vacunación con antígenos fijados (Perry 2016; Perry 2017). Las vacunas inactivadas también reducen el número de animales que secretan virus latente y el nivel de virus que se produce (Bosch 1997; Kerhofs 2003). 


Interferencia activa ¿Qué es y por qué debería importarme?


Tal y como se ha descrito anteriormente, la «masa antigénica» es esencial, ya que debe haber una cantidad mínima de antígeno para activar el sistema inmunitario. Usar una MLV en animales poco estresados que no han recibido tratamiento previo tiene como resultado una buena respuesta inmunitaria porque se genera «masa antigénica» (Figura 4). Sabemos que los anticuerpos maternos pueden interferir (interferencia materna) con las vacunas MLV, provocando así una mala respuesta a la vacuna (Chase 2008) (Figura 5). Con la interferencia 
materna, esta interferencia se reduce con el tiempo mientras los anticuerpos pasivos del calostro desaparecen, por lo que en 3-6 meses el animal será capaz de responder por completo. Cuando el animal desarrolla su propia respuesta activa, esta respuesta inmunitaria es para toda la vida. Uno de los problemas con un «animal bien vacunado» es que el sistema inmunitario ha sido entrenado para eliminar el virus o la bacteria. El problema es que el sistema inmunitario no puede diferenciar entre la cepa de la vacuna y la cepa salvaje o de campo. La expectativa de que un animal vacunado repetidamente con MLV sea estimulado no ocurrirá. Para que una MLV funcione, el organismo de la vacuna tiene que crecer hasta un nivel lo suficientemente alto como para activar todos los pasos necesarios que se produzca una respuesta a la vacuna (Figura 4). Cuando la inmunidad activa detiene el crecimiento del organismo de la vacuna, la respuesta a la vacuna no puede producirse (Figura 5). Este también es el problema al que nos enfrentamos con la interferencia materna, cuando los anticuerpos del calostro de la vaca «interfieren» con la vacuna (la única diferencia es que los anticuerpos maternos se descomponen o desaparecen con el paso del tiempo) y no tanto con la inmunidad activa (estos anticuerpos y esta inmunidad proceden del propio animal y permanecen de por vida).


Tal y como demostraron Walz et al., las vacunas MLV sin adyuvantes no consiguen reforzar a los animales bien vacunados (Figuras 6 y 7) (Walz 2017). Todos los animales vacunados recibieron dos dosis de MLV como terneros. En el estudio, ninguno de los títulos de anticuerpos contra BVDV (se obtuvieron resultados similares, no mostrados, con BVDV-2) fueron muy altos después de dos dosis (~80 BVDV1; ~240 BVDV-2). Seis meses después, se administró una tercera dosis de vacuna, MLV o inactivada. El grupo de MLV tuvo una vez más una baja 
respuesta de anticuerpos contra BVDV (~66 BVDV-1; ~117 BVDV-2) que no tuvo como resultado un aumento medible en comparación con el grupo de antígeno fijado (~456 BVDV-1; ~790 BVDV-2) (Figura 6). Más tarde, los animales fueron expuestos a animales infectados por BVDV (rectángulo rojo). Esto produjo un aumento de los anticuerpos. Se administró una vacunación adicional con MLV o antígeno fijado a los 738 días, que no produjo un aumento de anticuerpos en el grupo de MLV, algo no inusual después del corto periodo entre el desafío natural y la vacunación posterior. Se observó un efecto más marcado con la vacunación contra la IBR (Figura 6). Después de recibir las dos dosis de MLV como terneros, los títulos eran de ~30 como máximo. Tras la vacunación con la tercera dosis de MLV o la dosis fijada, el refuerzo de MLV fue solo ~20, mientras que con el antígeno fijado fue ~120. La inmunidad activa derivada de la vacuna neutraliza el virus de la vacuna MLV impidiendo que se replique, por lo que no se genera masa antigénica (Figura 7). El sistema inmunitario del animal no puede diferenciar entre una infección natural o el virus de una vacuna y neutraliza el virus de la vacuna evitando la generación de masa antigénica y una respuesta de refuerzo.


Juntos puede ser mejor

A comienzos de la década de los 2000 contábamos con pruebas de que los animales vacunados con MLV, a los que se les habían administrado vacunas de refuerzo inactivadas, presentaban una mayor respuesta de anticuerpos y también una buena inmunidad celular. Este aumento de los anticuerpos es realmente importante para las vacas secas en la formación del calostro, ya que la mayor parte del anticuerpo en el calostro procede directamente del suero del animal. También disponíamos de pruebas de que dos dosis de la vacuna contra la rinotraqueítis bovina infecciosa inactivada (IBR) podrían proteger frente al aborto (Zimmerman 2007), pero la protección de dos dosis de vacuna inactivada contra el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV) no resultaba tan buena como la MLV para prevenir la infección persistente (PI) por BVDV (Rodning 2010). Recientemente se realizó un estudio de 3 años que mostró que los animales vacunados en primer lugar con MLV y después reforzados con una vacuna con antígeno fijado sufrían menos PI por BVDV y menos abortos relacionados con la IBR que los animales vacunados y reforzados solo con vacunas MLV (Figura 8). En este estudio, todos los animales de control acabaron como animales con PI por BVDV o sufrieron abortos relacionados con BHV-1 y/o BVDV. Los animales que fueron vacunados únicamente con MLV tuvieron mejor protección que los controles, pero aún así se produjo una PI por BVDV (1/23, 4 %) y tres abortos relacionados con BHV-1 o BVDV (3/23; 13 %) (Figura 8). Por el contrario, en la pauta de vacunación con la combinación MLV-antígeno fijado no hubo animales con PI por BVDV y el único aborto no estuvo relacionado con infecciones por BHV-1 o BVDV. Esta combinación tuvo como resultado una mejor protección.


Mejorando la inmunidad y la seguridad del rebaño con programas de vacunación de rebaños completos


Ni siquiera un sistema inmunitario «perfecto» en animales vacunados con la «mejor vacuna» podrá proteger a todo el ganado. Siempre habrá ganado susceptible (Figuras 9 y 10). La clave de cualquier buen programa de vacunación de un rebaño es que un porcentaje de los animales suficientemente grande (generalemnte, 70-80 %) desarrolle una buena inmunidad para que el patógeno no pueda diseminarse por el rebaño con facilidad (Figuras 9 y 10). Esta protección se conoce con «inmunidad del rebaño». Las vacunas con antígeno fijado cuentan con la ventaja de que pueden administrarse a todo el rebaño y, así, un mayor porcentaje presentará respuesta de refuerzo a la vacuna independientemente de la fase de producción (es decir, vacas lecheras en transición, vacas preñadas, terneras de cría) y tendrá menos impacto sobre la respuesta inmunitaria debido a que la dosis de antígeno de la vacuna es adecuada (Walz 2015; Walz 2017) (Figura 9). Por otra parte, muy pocos animales revacunados con una vacuna MLV presentarán refuerzo de la respuesta, debido a que la vacuna MLV debe multiplicarse para conseguir una dosis adecuada de antígeno de la vacuna (Walz 2015; Walz 2017) (Figuras 5 y 10). Dado que el virus de la MLV tiene que replicarse para conseguir una buena respuesta a la vacuna y se producen problemas de seguridad reproductiva asociados a la vacuna en los animales en los que se replica, la vacunación de todo el rebaño con MLV dará como resultado que habrá animales vacunados en fases de producción (es decir, embarazo, parto) en las que son susceptibles a los efectos de la MLV. Esto puede reducir la tasa de concepción y aumentar la tasa de abortos (Chase 2017).

 

 

• En ocasiones, los efectos negativos sobre el sistema inmunitario que se derivan de las infecciones víricas también pueden tener lugar en momentos de estrés elevado por la aplicación de una MLV.

• Las vacunas con antígeno fijado, al contrario que las MLV, no suponen una amenaza en cuanto a causar efectos en la reproducción.

• Las vacunas con antígeno fijado también aumentan los títulos de anticuerpos a niveles mucho más altos, lo que resulta importante para la calidad del calostro.

• La clave para conseguir una buena inmunidad en la población, mediante la vacunación en masa con vacunas con antígeno fijado, es que un porcentaje de los animales suficientemente grande (70-80 %) desarrolle una buena inmunidad para que el patógeno no pueda diseminarse por el rebaño con facilidad.

• Tenemos que considerar métodos de vacunación que utilicen vacunas no abortifacientes con virus bovinos no latentes para desarrollar una inmunidad de por vida que protegerá al animal sin dañar al feto.

• En Europa hay una vacuna disponible con doble deleción gE-/tk- MLV BHV-1 que no es abortifaciente y que no presenta latencia (HIPRABOVIS IBR Marker Live).


Conclusión


Los tiempos han cambiado y también lo han hecho la tecnología y la investigación sobre la eficacia de las vacunas antivíricas bovinas. Entendemos que la eficacia supone más que la protección frente a la enfermedad aguda, y que la protección y la seguridad reproductivas son igualmente importantes. Si «eficacia» significa un aumento en la respuesta inmunitaria y en la protección usando únicamente vacunas MLV como refuerzo de los animales, entonces la «eficacia» no se está consiguiendo. Si «seguras» significa «sin abortos», las actuales vacunas bovinas parenterales convencionales MLV no son «seguras». Debería existir un consenso más amplio sobre el hecho de que, con las vacunas convencionales MLV BHV-1, es probable que se produzca una reactivación del virus BHV-1 latente de la vacuna que contribuirá a la enfermedad reproductiva. Finalmente, tenemos que considerar métodos de vacunación que utilicen una vacuna no abortifaciente con virus bovinos no latentes para desarrollar una inmunidad de por vida que protegerá al animal sin dañar al feto.


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COMENTARIOS

Eligio Ramiro López | Oaxaca, México
23 de Jun, 2021 08:56:43 pm

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Considero que es muy importante, al menos en un principio poner el significado de las siglas que se utilizan para referirse a las enfermedades. Por lo demás el artículo me parece muy completo. Gracias por compartirlo.

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